本文来自微信公众号：X-MOLNews苄位有三种氧化态：醇、酮（醛）、酸，每一类分子都是重要的基础化学品（图1）。
2018年全球销量前200名的小分子药物中，苄位氧合的药物（醇、酮、酸）超过20%。
醇类药物：芜地溴铵（排名189，销售额3.78亿美元），2014年葛兰素史克公司研发上市，用于治疗慢性阻塞性肺病；孟鲁司特（排名116，销售额7.08亿美元），2005年默克公司研发上市，用于治疗哮喘和季节性过敏。
酮类药物：多奈哌齐（排名195，销售额3.57亿美元），1996年日本卫材公司研发上市，用于老年痴呆病的治疗；克立硼罗（无排名，2018年销售额1.47亿美元），2016年安那卡公司研发上市（同年被辉瑞收购），具有广谱抗炎活性。
酸类药物：艾曲波帕（排名67，销售额11.74亿美元），2008年葛兰素史克和诺华公司联合开发上市，用于治疗特发性血小板减少紫癜和重型再生障碍性贫血；地拉罗司（排名72，销售额10.99亿美元），2005年诺华公司开发上市，作为驱铁剂，用于治疗慢性铁过载。
图1.苄位氧合的多元价值传统的化学苄位氧化主要有四个方向：1）金属氧化剂（KMnO4,CrO3…），氧化活性较强，且需当量试剂。
2）高氧化态盐（Na2S2O8,Oxone…），当量氧化剂。
3）过渡金属催化[Co(OAc)2/H2O2,WO3/tBuOOH…]，同时使用额外化学计量氧化剂与催化剂协同氧化。
4）光电氧化（RFT,allylbromide,CBr4-Ph3P,LiBr…），反应更加绿色温和，一般氧气充当氧化剂。
然而，阶梯式氧化、可控性氧化、兼容性氧化等问题，仍是艰巨的挑战：1）不同苄基化合物（一级、二级、三级）的苄位碳氢键能及氧化电势差异小，而中间体醇氧化电势又较低，极易被氧化；2）对于三级苄位芳烃，苄位碳氢键键能大于碳碳键键能[PhCH(CH3)2:BDEPhC-H=83.6kcal/mol,PhCH-(CH3)2=73.8kcal/mol]，苄位氧合时碳碳键极易断裂；3）不同取代基苄位化合物氧化电势差异大，广谱兼容控制难（图2）。
因此，需要寻找新的绿色氧化体系解决上述挑战，实现苄位可控氧化。
图2.苄位键能与氧化电势华东师范大学姜雪峰课题组发现了铀酰离子（UO22+）独特的光催化性质：1）可见光照射铀酰离子会发生配体到金属中心的电荷转移（LMCT）；2）激发态铀酰离子具有较强的攫氢能力（BDE>100kcal/mol）；3）铀酰离子拥有的配位位点令光催化性质可控可调节，通过氢键作用、电子传递、配体交换等策略可从不同角度对激发态催化物种氧化能力进行调控（图3a）。
前期，他们基于铀酰离子的光催化性质，采用水作为氧源，通过单电子转移与氧原子转移协同催化，常温常压下实现了芳胺碳氮键活化（Natl.Sci.Rev.,2021,DOI:10.1093/nsr/nwab156.），同时实现了木质素4-O-5活化降解（JACSAu,2021,1,1141）；采用空气作为氧源，通过单电子转移催化，实现了硫醚的可控阶梯式氧化，多样性地获得不同氧合态硫化物（Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,13499）。
最近，他们采用铀酰离子氢原子转移催化机制，实现了常温常压可见光条件下苄位的逐级可控氧化（图3b）。
图3.铀的光催化性质实现苄位逐级可控氧化他们使用自主研发的平行光反应器，对反应条件进行了可控性探索，对不同苄位阶梯式可控氧化进行了普适性考察，实现了50多种烷基苯的逐级可控氧化（图4）。
对于三级苄位氧化，不仅适用于开链底物，同样兼容环状底物；对于二级苄位氧化，多苄位底物在标准条件下能同时氧化，得到二酮或三酮类产物，该策略对杂芳环也适用；对于一级苄位氧化，对二甲苯能以57%的收率获得对二苯甲酸；辛那利平（Xenalipin）广泛应用于控制血浆中胆固醇和甘油三酯的水平，用相应甲苯在标准条件下能以58%的收率直接合成；氯苯唑酸（Tafamidis）是由辉瑞公司开发的孤儿药，用于治疗罕见致命神经退行性疾病，用烷基苯氧化可以50%的收率直接转化获得。
通过自行研发设计的可控光反应流体放大装置，实现了不同苄位氧合克级规模放大，与管式反应相比，效率最高提升30倍。
图4.自主研发的平行光反应器Photosyn-10实现苄位逐级可控氧化烷基苯的深度氧化对于石油化工中精细化学品的获得具有重要意义，但能耗一直是其中的瓶颈问题之一。
因此，在考察完不同苄位的逐级氧合后，作者也尝试了三级烷基苯以及二级烷基苯在常温常压下的深度氧化（图5）。
通过改变溶剂和添加剂，就可以在实现苄位碳氢键活化的同时也实现碳碳键断裂。
图5.苄位深度氧化该文对机理进行了详细研究：（1）自由基淬灭实验、紫外可见实验、荧光淬灭实验以及动力学研究，证明烷基苯与激发态铀酰离子之间通过氢原子转移形式作用；（2）KIE实验，显示氢原子转移不是整个催化循环的决速步，铀酰离子受光激发决定了整个催化循环的速率；（3）荧光淬灭实验，显示甲醇/盐酸与铀酰离子之间有很强的相互作用，为激发态铀酰离子光催化活性受溶剂及添加剂调控提供了数据支撑。
这一策略：（1）突破了苄位逐级可控氧化。
利用溶剂和添加剂对铀催化活性的调节，实现了不同种类苄位、不同取代苄位的精准氧化。
（2）选择性合成醇、酮、酸。
在常温常压可见光条件下，利用氢原子转移机制，可控得到醇、酮、羧酸，为精细化工提供了新的科学模型。
这一研究成果近期发表于GreenChemistry上。
StepwiseBenzylicOxygenationviaUranyl-PhotocatalysisDeqingHu,XuefengJiang*GreenChem.,2022,DOI:10.1039/d1gc04042a导师介绍姜雪峰https://www.x-mol.com/groups/Jiang_Xuefeng
